El personaje central es el dr. Gregory House, un genio médico, irónico, poco convencional e
inconformista que encabeza un equipo de diagnóstico en el ficticio Hospital Universitario Princeton-Plainsboro de Nueva Jersey. El argumento fue idea de Paul Attanasio, basándose en una columna médica escrita por la Dra. Lisa Sanders en el periódico The New York Times, mientras que la creación de los personajes corrió a cargo de Shore después de su visita a un hospital universitario.
Las localizaciones están situadas en Century City, un distrito de Los Ángeles, California. El Dr. House a menudo confronta a su jefa, la administradora del hospital Dra. Lisa Cuddy , y a su equipo de diagnóstico, debido a la gran cantidad de hipótesis que surgen con respecto a la enfermedad del paciente basadas en finas o controvertidas perspicacias.
El mejor amigo de House es el Dr. James Wilson, quien es jefe del Departamento de Oncología. Chase y Cameron continuaron apareciendo en distintos papeles en el hospital hasta principios de la sexta temporada, cuando Jennifer Morrison, la actriz que encarnaba a Cameron, fue despedida del programa; y Chase regresó al equipo de House. "Trece" desaparece por gran parte de la séptima temporada y es reemplazada temporalmente por la estudiante de medicina Martha M. Masters .
